故事緊接《人類清除計劃3》。從販毒集團手中脫逃的阿德拉與丈夫胡安自墨西哥來到美國得克薩斯州生活，後者在塔克家族的牧場工作。胡安深受塔克一家的族長，凱萊布的賞識，但這也讓凱萊布之子迪倫心生妒忌。但在一年一度的「人類清除計劃」過後的早上，一支地下組織意圖將殺戮繼續進行下去，讓全美陷入狂亂之中。包括迪倫妻子和妹妹在內的塔克一家也遭受波及，迫使眾人聯合起來對付暴徒，並設法逃入開放邊境僅有六小時的墨西哥。